Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键重大突破年度回顾

风湿病领域决定性十分困难亚太区详述为我们呈现了在过去的 2018 年之中所取得的决定性十分困难，在这些文章之中，该领域的主要技术人员描述了他们挑选的本亚太区 3-5 项决定性十分困难，概述了它们的药理学影响，以及对当前和未来研究的影响。

该亚太区详述离线发表于风湿领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响遗传物质 IF：15.661）上，小编将带您领略风湿病领域前沿十分困难的精彩内容。

1-高血压的传染病和化疗

2018 年，高血压中风的化疗取得了重大十分困难，显现了一种最初由医生主导的引低胰岛素嘌呤的行政方法，并有证据断定别嘌呤醇意味著比非布司他具有更为好的心心肌耐用性。

决定性十分困难：

以医生为主导的护理可以强化高血压病征的治果，而且具有转成本效益 1

非布司他在高血压和心心肌疾病病征之中应认真常用 2

IL-1β抑制依赖性剂康纳单效可以传染病高血压中风而不扭转胰岛素嘌呤水平 3

高血压的行政促请

编号

推荐意见

1

医疗保健医护人员需获取医疗保健特别文档，尽早病征教育工作

医疗保健医护人员常用风湿病学须要胰岛素嘌呤促请透过合格化疗，进而获取有效的高血压行政

解决病征对疾病的看法，并向他们获取有关高血压的性质、诱因、关联、后果和化疗方案的文档

2

评估高血压的严重相对和并发症

高血压的严重相对可以通过高血压石质的存在或CT上的侵蚀来评估

对高血压、酱油尿病、慢性心脏疾病、心心肌疾病、老年人等共病应透过筛查和必需化疗

3

原作胰岛素嘌呤浓度的最终目标

一般病征 6u2009mg/dl

高血压石质高血压、侵蚀性高血压病征 5 mg/dl

4

开始引嘌呤化疗

根据存在的并发症选择引低嘌呤化疗和算起化疗的浓度

常用别嘌呤醇作为一线化疗

非布司他化疗同时存在心心肌疾病的病征需要认真

确保病征对意味著在开始引低嘌呤化疗期间剧烈频发的高血压中风有传染病措施，有传染病高血压中风的行动计划

5

监测胰岛素嘌呤和滴定嘌呤化疗以达到最终目标

每月监测胰岛素嘌呤，直到达到最终目标

剧烈的随访病征意味著更为进一步坚持化疗

确保引嘌呤化疗充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

以下内容：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞会葡萄酱油是 RA 潜在的特异性化疗种控制系统

多年来细胞会葡萄酱油一直是生可作科学的前沿，但在过去的十年之中，我们逐渐认识到细胞会生可作能量学在调节自体系统功能方面的益处。2018 年的选择性研究已经强调细胞会葡萄酱油是类风湿关节炎的潜在化疗小分子。

如何通过新陈葡萄酱油来抑制炎症的呢？比如说我们来看类风湿关节炎 (RA) 之中细胞会葡萄酱油调节基质和自体系统的炎症过程，如下图左图。己酱油丝氯酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 依赖性 RA 关节转成母细胞会样滑膜细胞会的侵袭性。通过琥珀酸特异性 GPR91 释放出的琥珀酸诱发肺脏细胞会的心肌分解转成，通过低氧诱发遗传物质 1α(HIF1α) 调节心肌肺脏介素 (VEGF) 分解转成。单核巨噬细胞会之中灭活酱油原合转成酶丝氯酸 3β(GSK3β) 加剧催化反应和降解磷酸化减少，活性氧分解转成减少，细胞会核浓度梯度减少，细胞会核特别膜的构转成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

决定性十分困难：

转成母细胞会样滑膜细胞会超催化反应，暗示大量己酱油丝氯酸 2 (hexokinase 2, HK2)，依赖性其侵袭表型；截断 HK2 是一种最初化疗策略 1

通过琥珀酸特异性 GPR91 排泄的琥珀酸诱发肺脏细胞会的心肌分解转成表型，通过低氧诱发遗传物质 1α依赖性心肌肺脏介素分泌，加剧迁移、侵袭和心肌萌发减少 2

在类风湿性关节炎和肾脏疾病之中，酱油原合转成酶丝氯酸 3β种控制系统依赖性依赖于内质网到细胞会核海上运输钙，巨噬细胞会的葡萄酱油社交活动减少 3

以下内容：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 病症选择性之中微生可作两组的依赖性

控制系统性红斑红斑狼疮（SLE）是多生殖器官自身自体疾病的充分体现，它是由宿主防御种控制系统的过度活化和对最基本的生命两组转成部分的自体比对引起。在 2018 年，心脏自体和候选病原体的失调兼并转成为 SLE 病症选择性之中技术创最初决定性十分困难。

决定性十分困难：

在红斑狼疮易感激素和控制系统性红斑红斑狼疮 (SLE) 病征亚集合之中，病原体从小肠集中于到肝脏，意味著驱动干扰素特别基因的暗示和自身效体的产生 1

对核酱油体 Ro60 的零碎酵母菌共栖共同点可作透过自体启动，可使易感个体产生表征自身自体和疾病特别的自身自体 2

与干燥综合征病征十分相似，SLE 病征心脏菌集合自然受限；相比之下，这两两组病征的黏膜菌集合两组转成有很大差异 3

比如说是意味著引起 SLE 病症的致病生可作选择性左图：在生活品质人集合之中，心脏屏障存留，由多种可作种两组转成的心脏菌集合处于动态最大限度状态。频发明显的控制系统性红斑红斑狼疮 (SLE) 意味著与心脏菌集合自然受限和心脏屏障受损有关，从而加剧许多不同的菌集合特别的自体失调。酵母菌集中于到引流淋巴和肝脏可加剧芳基碳氢化合物特异性 (AhR) 控制系统的激活、I 型干扰素 (IFN) 特别基因的暗示减少以及自身效体的产生。后期心脏定植构转成 B 细胞会库，并且更为进一步微生可作集合可作种的最大限度和对涉及自身自体病症衍生可作的人类自身效原的酵母菌直向共同点可作的依赖性。暴露于酵母菌直系共同点可作可以引发自身效体（例如核酱油糖蛋白 Ro60）的产生。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

以下内容：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 抑制依赖性剂来优化化疗

Wnt 瞬时肺脏细胞会种控制系统是目前用于骨质疏松症的合转成葡萄酱油麻醉药的最终目标。2018 年的研究揭示了更为多关于内源性控制 Wnt 特别瞬时肺脏细胞会的文档，以外天然 Wnt 抑制依赖性选择性和最初合转成葡萄酱油瞬时路中，可以用来克服当前化疗带来的挑战。

决定性十分困难：

内源性 Wnt 抑制依赖性剂在骨之中的调高，这意味著是效硬化蛋白麻醉药的合转成葡萄酱油依赖性的平台期诱因，也意味著是效 Dickkopf 特别蛋白 1 麻醉药的有限功效的诱因 1-2

Wnt1 瞬时路中意味著是一种最初免疫细胞特异性特别蛋白 5 (LRP5) 独立的合转成葡萄酱油种控制系统 3

以前显然刚毛氯醇-1-过氧是偶联遗传物质，现在意味著是效释放出化疗的小分子 4

针对经典之作 Wnt 瞬时肺脏细胞会的麻醉药带来的挑战有很多：针对免疫细胞特异性特别蛋白 5 (LRP5) 依赖性的 Wnt 瞬时转导 (Wnt/LRP5 瞬时转导) 的效硬化剂化疗的初始浓度虽然是合转成葡萄酱油的，但须要引发天然 Wnt 抑制依赖性剂的调高，并在在此之后相同浓度的化疗之中被缩放。随着间隔时间的推移，这种调高抑制依赖性了化疗的合转成葡萄酱油依赖性，加剧「化疗平台」。2018 年相符了包含 Wnt 瞬时转导和刚毛氯醇-1-过氧瞬时种控制系统在内的合转成（或半合转成）瞬时种控制系统。这些种控制系统应该受到天然 Wnt 抑制依赖性剂调高的限制尚不清楚。攻克 Wnt 抑制依赖性剂调高的其他方法是截断多种抑制依赖性剂或引入无化疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

以下内容：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-针对性 JAK 抑制依赖性剂时代的赶上

Janus 丝氯酸（JAK）抑制依赖性剂（jakinibs）通过大量生长遗传物质特异性下游瞬时肺脏细胞会，可有效化疗自身非典型疾病和风湿性疾病。现在已经研发出最初 JAK 抑制依赖性剂，可以针对性抑制依赖性个体 JAK 细胞会种控制系统，仅有更为窄生长遗传物质可知，但这些抑制依赖性剂与现有药可作相比如何？

决定性十分困难：

Filgotinib 是一种 JAK1 针对性抑制依赖性剂，在银屑病关节炎的化疗之中值得注意，且没有意想不到的耐用性问题 1

非甾体类效炎药无效的强直性脊柱炎病征采用 Filgotinib 值得注意 2

2 个 III 期药理学试验证明针对性 JAK1-upadacitinib 在 RA 之中的有效性 3-4

以下内容：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇