何为“中性粒细胞改进型哮喘”？

大多总共观察灌注都可炎症减少和重度脑膜炎中间关联的简介学术研究，在并不一定上都属于锯齿形学术研究。在这些学术研究里面面，之外病症的都可炎症下降时总体多较低；而且，这种下降时可能会只是病症年龄、烟草烟雾暴露冲击，或其常用很高低剂比数万人阿托品疗律脑膜炎时，所成现的一种底一物。

尽管有小外病症可能会则会假定先天适度免疫细胞底一物的异时常，并可能会引致其灌注内都可炎症的减少；但这些都可炎症的活适度，可能会并不很高于那些轻度脑膜炎病症灌注内都可炎症的活适度。常用大分子内部结构的IL-8复合一物抑制剂、或CXCR2抑制剂等，可以减少病症灌注内都可炎症的减少，但这些新疗律的流行病学仍在学术研究之里面面。

本文编译自最近的Curr Opin Pulm Med杂志，文章执笔为来自加拿大安大略省克拉克市北麦克马斯特大学医学系，及Firestone气管健康学术研究组的Parameswaran Nair博士等。用以反思灌注都可炎症减少和重度脑膜炎中间的关联及其潜在的机制；并分析分析报告那些以减少灌注内都可炎症总总共或活适度为目标的疗律，对于脑膜炎压制的冲击。

关键点

1、都可炎症适度脑膜炎的识别，依赖于灌注内都可炎症正时常值的度量，以及经严谨得出结论的都可炎症减少的假定。

2、大外有关“都可炎症适度脑膜炎表型”的证据，以外来自锯齿形学术研究。而现今还没有人可用的，有关这种表型稳定适度的垂直学术研究资料。

3、尽管在灌注内都可炎症短时间减少的病症里面面，有小外病症可能会假定先天适度免疫细胞特性异时常，但大多总共此类病症的都可炎症下降时，可能会是因为其假定细菌感染、或常用了很高低剂比数万人阿托品来保持稳定其脑膜炎压制，所引来。

4、很少有动一物模型中结果显示灌注内的都可炎症减少，可以成现有流行病学之外适度的减少，因此，很难指明灌注内都可炎症减少，在脑膜炎病变学及其病征学里面面所起的功用。

小结

虽然锯齿形的学术研究暗示，在某些致使脑膜炎病症的灌注里面面，可能会观察到都可炎症减少的情况，但这种情况断定由荷尔蒙疗律引来，及其是否是与脑膜炎的病变和致使总体直接之外，现今仍不吻合。而防CXCR2疗律等新的疗律方式，则为反思都可炎症减少对脑膜炎致使总体的冲击包括了机则会。

概要

在不良底一物最少的某种程度下，使脑膜炎病症的病征保持稳定在压制状态，且能防止其急适度渐增心脏病时所需的疗律气压，是确切病症脑膜炎致使总体的主要依据。

在世界上，阿托品仍是脑膜炎疗律的基石，其对大多总共脑膜炎病症都必要，尽管其里面面有些人可能会必须常用非时常很高的疗律低剂比数万人。

现今，人们正越来越多地认识到，脑膜炎病症灌注内的细巨噬细胞核有很大的表征。其里面面，“生性还原适度炎症适度脑膜炎”病症，对于阿托品疗律颇为敏感；而那些灌注内无生性还原适度炎症，甚至可能会亦同展示出为都可炎症下降时的病症，换用阿托品疗律，其则可能会不如前者那样好。

然而，究竟是生性都可炎症减少本身，造成了之外病症对于阿托品疗律的相对来说不敏感；还是因为病症的生性都可炎症周围机制，引致了其灌注内生性都可炎症的减少，迄今仍不吻合。

本最近将简要争论“都可炎症适度脑膜炎”的度量；可能会有鉴于此病症灌注内生性都可炎症减少的一些机制；将生性都可炎症与脑膜炎致使总体建立联系痛快的证据；以及早先一些都由常用减少灌注内生性都可炎症总共目的新疗律等。因此，本文并非是针对脑膜炎和其他灌注适度疾病病症生性都可炎症药理学和动力学的全面节目主持。

都可炎症适度脑膜炎的度量

术语“生性都可炎症适度脑膜炎”，通时常是指病症咳嗽液内生性都可炎症计总共异时常的脑膜炎。但在世界上，其并没有人标准化的度量。

由于本最近作者的实验室所确切的之外正时常值如下：生性都可炎症的百份（%）以外总共为37.5，里面面位总共为36.7，+2方差（SD）值为77.7，90%百分位总共为64.4；生性都可炎症计总共（104／ml）的以外总共为196.2，里面面位总共为86.5，+2方差为801.6，90%百分位总共为486。

因此，本文将“生性都可炎症适度脑膜炎”度量为：病症咳嗽液内的生性都可炎症计总共短时间（至少有两次）多于65%，或多于500×104／ml（即多于90%百分位总共律）的脑膜炎。

咳嗽液细巨噬细胞核计总共一般首选肾部粘膜或肾部毛细血管灌洗（BAL）计总共方式，但由于该方式还难以广泛组织起来，所以，有人已尝试基于病症体液内生性都可炎症计总共，或其他从体液白细巨噬细胞核界定计总共里面面所派生成的变比数万人，来度量生性都可炎症适度脑膜炎。

然而，体液里面面正时常的生性还原适度炎症计总共，下降时的生性都可炎症计总共，或下降时的生性都可炎症/淋巴细巨噬细胞核之比等指标，都不必较好地确切病症咳嗽液内的生性都可炎症有无减少。

灌注都可炎症与脑膜炎致使总体

非常早将灌注都可炎症与脑膜炎致使总体建立联系痛快的学术研究，来自梅奥诊所一篇有关脑膜炎急适度心脏病伤人病症的分析报告。该学术研究发现，与那些无急适度伤人适度事件发生的病症举唯来说，那些突然死于脑膜炎急适度心脏病的病症的灌注粘膜下，都可炎症多于生性还原适度炎症。

然而，这种都可炎症减少，很可能会是继发于病症脑膜炎急适度心脏病的细菌感染者；而非引来病症脑膜炎渐增的情况。此外，另有学术研究结果显示，脑膜炎急适度心脏病病症咳嗽液里面面的都可炎症减少，学术研究人员据信这种减少可能会也是由于细菌感染所致。

此后，已有许多学术研究分别换用有所不同的采样技术，对有所不同区域灌注内都可炎症的总总共透过了分析分析报告。这类学术研究的结构设计不具表列成共同的特征，即：①其都是锯齿形学术研究，并按照脑膜炎的有所不同类别，对受试许多人透过了分组学术研究。②脑膜炎的致使总体，主要是根据病症被招募登组时的阿托品低剂比数万人而确切。③学术研究没有人换用客观的方式，来指明病症在给与分析分析报告时是否是并未假定细菌感染等。

整体而言，上述这些学术研究暗示，与那些病情很重的病症举唯来说，那些病情非常重的脑膜炎病症的咳嗽液、BAL液，或其肾部粘膜活检标本里面面，不具非常多的生性都可炎症总共目，或非常多的白细巨噬细胞核羟基丁酸（IL）－8及其复合一物的基因或蛋白暗示。

此外，这些学术研究还结果显示，那些展示出为短时间适度生性都可炎症表型的病症，时常假定先天适度免疫细胞特性异时常，如核苷酸结合内部结构域和含有光氨酸反复蛋白（NLRP3）炎适度体，以及IL-1β暗示的上调；巨噬细巨噬细胞核巨噬细胞核墓地功用的受损；以及晚期糖基化终末产一物的复合一物缺陷等。而且也有学术研究结果显示，这种免疫细胞异时常，还与病症的全身适度炎症底一物之外。

总之，上述学术研究暗示，那些展示出为短时间适度生性都可炎症脑膜炎表型的病症，的确是一类不具有所不同病变生理机制的群体。

即将发表的美国各地区心脏，肾和体液学术研究组（NHLBI）脑膜炎流行病学学术研究网络的简介分析报告，以及之外学术研究索引的非分其本质聚类分析分析报告等，或都将支持上述的这一假设。此外，脑膜炎病症灌注内都可炎症的减少，这样一来与那些灌注内假定都可炎症减少的非脑膜炎适度慢适度阻塞适度肾适度疾病（COPD）病症中间，有共同之处。

但下列混杂诱因，也使人们对于上述学术研究结果的这种说明了产生了一些严厉批评。这些诱因包括：之外病症表型的不稳定适度，之外气管道细菌感染在其里面面的功用，以及阿托品对于学术研究结果的冲击等。此外，之外病症都可炎症减少的总体较低，且时时常被忽视正好处在所分析报告的正时常值范围之内，也是这些学术研究的在实践中之一。

脑膜炎致使总体，阿托品，以及灌注都可炎症中间的关系

锯齿形学术研究结构设计的一个主要缺陷就是，用来保持稳定脑膜炎压制的阿托品低剂比数万人，可混淆病症脑膜炎致使总体的分析分析报告。关于这一点，可以通过指明常用保持稳定病症咳嗽液内生性还原适度炎症总共目高于3%时的阿托品低剂比数万人，来得出结论。

有研究者忽视，当常用压制咳嗽液内生性还原适度炎症百份的阿托品低剂比数万人减少时，病症咳嗽液内都可炎症的百份也则会减少。为了对这一学说加以检验，在获得病症的知情首肯，以及圣安娜克拉克医院学术研究委员则会的批准后，本最近作者招募了一组（每组10唯）病症，并对其透过了锯齿形学术研究。

第一组为很高血压脑膜炎病症，除了吸登阿托品之外，其还必须每日有序常用强的松疗律（里面面位总共低剂比数万人为12.5毫克），才能保持稳定其咳嗽液内生性还原适度炎症总共目高于3%。

第二组为里面面度脑膜炎病症，其必须吸登很高低剂比数万人的阿托品（多于每日500毫克的钠替卡松等效低剂比数万人），以保持稳定其咳嗽液内生性还原适度炎症总共目高于3%；

第一组轻度脑膜炎病症，每天只需吸登低低剂比数万人的阿托品（高于500毫克的钠替卡松等效低剂比数万人），即可达到目标的生性还原适度炎症总共目。

学术研究者换用Percoll不连续梯度律，对受测者外周血内的都可炎症透过了分离。并采收集了其正向咳嗽标本。同时，换用表列成两种方式对其里面面的都可炎症的活适度透过了试验。即：通过二氢罗丹明试验中，分析分析报告样本生性都可炎症的水解爆发；并通过流式细巨噬细胞核仪分析分析报告其（CD63+）和（CD66b+）颗粒巨噬细胞内（granular proteins）的内层暗示。

此外，学术研究者还通过流式细巨噬细胞核仪，换用Annexin V标记的紫外光探针，和吖啶橙染色及光学显扰镜检查等方式，分析分析报告了受测者外周血内都可炎症的活力。

得成结论，当常用优化的阿托品低剂比数万人，来压制病症咳嗽液内的生性还原适度炎症总共目时，那些每天服用强的松的病症，其体液和咳嗽液内的都可炎症总共目，以外较换用低低剂比数万人阿托品百分比病症下降时。

阿托品可减少受测者都可炎症在其第24小时的活数万人，据信此可能会与荷尔蒙可减少都可炎症的凋亡之外。然而，尽管这些病症咳嗽液内的生性都可炎症往往较其体液内的生性都可炎症处于总体非常很高的激活状态，但这些细巨噬细胞核与那些分离自轻度脑膜炎病症和正时常对照者的都可炎症举唯来说，其活适度并仍未下降时（图1）。

因此，“都可炎症表型”只不过是脑膜炎病症阿托品百分比的一种底一物，而并不必反映真实的脑膜炎致使总体。

事实上，由Cowan等透过的一项淋漓尽致学术研究，并未得出结论了吸登很高低剂比数万人阿托品，对于脑膜炎病症咳嗽液内生性都可炎症的冲击。在该学术研究里面面，94唯稳定期脑膜炎病症给与了一种荷尔蒙减比数万人疗律方案，以便正向其产生轻度的脑膜炎仍未压制病征。

得成结论，当这些受测者成现脑膜炎仍未压制病征时，没有人一唯病症被忽视是属于都可炎症适度脑膜炎；比如说，其里面面67%的人展现为生性还原适度炎症适度脑膜炎表型。而当这些受测者恢复了每天1000毫克低剂比数万人的钠替卡松疗律时，其里面面有5%的病症转变成了都可炎症适度脑膜炎表型。

而除了阿托品的低剂比数万人以外，其他一些诱因，如老龄，饮食，吸烟，太阳辐射污染一物，间发的细菌感染，或许还有灌注扰自然环境的扭曲等，都可能会则会冲击病症灌注内的都可炎症总共目。

因此，在本最近作者的流行病学系列学术研究里面面，脑膜炎病症在日和2年的时间里面，其都可炎症适度脑膜炎表型的稳定适度只有8%。

图1.结果显示在那些换用优化低剂比数万人的阿托品疗律，以保持稳定其咳嗽液内生性还原适度炎症总共目少于3%的轻度，里面面度和重度脑膜炎病症里面面，其（a）咳嗽液内生性都可炎症的百份；（b）通过二氢罗丹明试验中分析分析报告成的咳嗽液内生性都可炎症的水解迸发；（c）咳嗽液内生性都可炎症的CD63暗示；以及（d）咳嗽液内生性都可炎症的CD 66B暗示。对生性都可炎症水解迸发和内层颗粒蛋白暗示的分析，于常用甲酰-甲硫氨酰-光氨酰-色氨酸（formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine）对生性都可炎症透过刺激后开始制订。与轻度脑膜炎病症举唯来说，那些重度荷尔蒙依赖适度脑膜炎病症咳嗽液内的生性都可炎症百份减少；但这些生性都可炎症的活适度，非常为不可或缺轻度脑膜炎病症咳嗽液内生性都可炎症的活适度非常多。MFI=大约紫外光气压。

针对都可炎症的凋亡疗律

将都可炎症的功用与脑膜炎致使总体建立联系痛快的最有说服力的策略，是通过减少病症灌注内都可炎症的总总共，来观察其脑膜炎是否是有流行病学不足之处的减少。但在现今，这一策略因为欠缺必要且耐受适度不错的制裁新政策（特别是针对都可炎症的周围和酪氨酸的疗律方式），而受到了制约。

都可炎症的周围关乎了多种的偏重通路，其里面面不少通路关乎了表列成多种CXC趋化生物体，如IL-8和生长调节DEHP基因α（GRO-a）；介质，如白三烯；细巨噬细胞核生物体和生长生物体，如坏死生物体（TNF）-a，IL-6，和IL-17等。

而早先，针对上述这些分子内部结构的抑制剂已在研发当里面面。此外，非特异适度的生性都可炎症周围抑制剂，如类似物类防生素和半胱氨酸底一物抑制剂，也并未投登了流行病学常用；而且，早先已有动一物模型中对其在脑膜炎病症里面面的应常用功效透过了分析分析报告。

尽管TNF-a显着参与了都可炎症的周围过程，而且针对TNF的单克隆防体可以减少灌注内都可炎症的减少，并能稍稍减少病症的灌注很高底一物适度，但其在许多在在学术研究里面面的不良底一物分析报告，使之在预见不太可能会被常用很高血压脑膜炎病症的疗律。

另一个关键时刻的都可炎症无机化学正向一物是白三烯B4（LTB4）。白三烯的合成过程，包括了LTB4的形成；而且，其里面面必须有5-脂肪氧合底一物激活蛋白（FLAP）的参与，以便使白三烯合成必需里面面的之外底一物得以酪氨酸。

早先，一项日和2周的安慰剂对照、交叉试验中，分析分析报告了一个关键时刻FLAP抑制剂（GSK 2190915， 100毫克，每日一次），在14唯里面面度至重度脑膜炎病症里面面的疗律功用。

登选该学术研究的病症假定咳嗽都可炎症减少，即在两次检查里面面，咳嗽都可炎症总共目以外不少于50%。学术研究得成结论，尽管离体试验中可见，但该项疗律并不必减少受测者咳嗽都可炎症总共目，也未能减少其脑膜炎的压制状况。因此，这种疗律方式能否成为一种必要的疗律手段，仍合理性观察。

虽然针对IL-6的疗律，如Toclizumab等，可必要常用全身适度幼年特发适度哮喘的疗律，但尚仍未见其在很高血压脑膜炎病症里面面的应常用的之外学术研究。

已有基于实验模型的学术研究结果显示，IL-17A在致使脑膜炎的发病里面面不具核心功用。其在很高血压脑膜炎病症的正向咳嗽、和肾部活检标本里面面以外总体下降时；且可能会引致了那些非生性还原适度炎症适度或都可炎症适度脑膜炎对荷尔蒙疗律的不敏感。因此，早先发现的一种引致脑膜炎对荷尔蒙疗律不敏感的病因-Th17通路，引来了学术研究者们非时常大的兴趣。

此外，IL-17A参与了脑膜炎发病机制的多个不足之处，其里面面包括了角质层细巨噬细胞核的内部结构扭曲、以及平滑肌的收缩等。

虽然已有多个学术研究对一些针对IL 17A的单克隆防体（如Secukinumab和Brodalumab等），在银屑病病症里面面的透过了分析分析报告；但现今只有一个学术研究，反思了这类疗律在脑膜炎病症里面面的。

在这项日和10周、关乎300多唯里面面度脑膜炎病症的学术研究里面面，受测者分别给与了三种低剂比数万人的Brodalumab（皮射，每2周一次）或安慰剂疗律。得成结论，从整体来看，该药对病症的脑膜炎压制状况，与安慰剂举唯来说没有人显着的减少。

而且，非生性还原适度炎症脑膜炎（作者将其度量为：病症体液内生性还原适度炎症少于6%，或其呼成气一水解氮分总共少于25 ppb），也不必计算病症对此类疗律的底一物。因此，防IL-17疗律，是否是对灌注内生性都可炎症减少的脑膜炎病症必要，仍合理性观察。

半胱氨酸底一物抑制剂不具多种可能会与致使脑膜炎和COPD疗律之外的咖啡因。一项有关罗钠司特在里面面度COPD病症里面面疗律应常用的动一物模型中结果显示，与安慰剂组病症举唯来说，罗钠司特可使受测者咳嗽液内都可炎症的绝对总共减少50%；但其都可炎症的总共目却不受冲击。

这样的结果有些寻常，或许，其只不过是全血总细巨噬细胞核计总共变异适度大，且欠缺可反复适度；而血细巨噬细胞核界定计总共，则不具能够可反复适度的一种反映而已。而这类药一物对于不错度量的肾部脑膜炎病症灌注内都可炎症的冲击，迄今尚仍未见媒体报道。

近来，人们一致据信类似物类防生素不具“非特异适度的防炎功用”。也有观点忽视醋竹桃红霉素可通过其仍未知的机制，而产生统辖泼尼松百分比的功用。

早先，一项日和8周、关乎45唯很高血压难治适度脑膜炎病症的学术研究结果显示，克拉红霉素疗律可减少这些受测者咳嗽液内的IL-8技术水平及其都可炎症总总共。克拉红霉素的这种功效，在28唯非生性还原适度炎症适度脑膜炎病症里面面非常为显着。而且，其这种功效还与受测者生活习惯质比数万人及脑膜炎病征评分的减少之外。这对于那些与环境刺激一物之外的脑膜炎病症而言，举唯来说。

因此，上述这项非时常不可或缺的学术研究暗示，针对咳嗽液内生性都可炎症总总共及其活适度的疗律，对于很高血压脑膜炎病症可能会有不可或缺意义。但值得注意的是，由于在这项学术研究里面面，受测者的生性都可炎症时间延迟技术水平，可能会则会被某些人视为属于正时常范围之内；并进而使人们对于该学术研究结果的上述说明了产生严厉批评。因此，克拉红霉素上述功效的流行病学之外适度，仍合理性促使得出结论。

另一项关乎100多唯很高血压脑膜炎病症的非常大型的学术研究，分析分析报告了日和6个月的阿奇红霉素疗律的。得成结论，虽然从整体来看，制裁疗律并不必必要减少受测者的脑膜炎急适度渐增心脏病；但与安慰剂疗律举唯来说，那些被度量为“非生性还原适度炎症适度脑膜炎”的受测者，不具相对来说的脑膜炎急适度心脏病，和能够的生活习惯质比数万人。

在该学术研究里面面，“非生性还原适度炎症适度脑膜炎”主要根据病症体液内的生性还原适度炎症计总共少于200 /毫升而度量，并据此据信病症的灌注内以都可炎症都以。

因此，对于那些不依赖生性还原适度炎症的病变生理过程所驱动的脑膜炎病症而言，类似物类防生素疗律，可能会则会对此类病症带来流行病学想得到。但这一推论还必须在度量非常指明的病症许多人里面面，组织起来非常大且非常长期的学术研究来加以得出结论。

赖氨酸X赖氨酸趋化生物体复合一物CXCR1和CXCR2，是IL-8，GRO-a，以及角质层比如说的生性都可炎症激活肽-78等配体的复合一物，其也是不亚于的都可炎症无机化学正向一物。因此，CXCR1/2复合一物参与了引来都可炎症到炎症口部周围，并正向其酪氨酸，活，以及造成潜在组织损伤的主要机制。

早先，有学术研究分析分析报告了一种强效CXCR2抑制剂-SCH527123的和安全适度。在该学术研究里面面，33唯咳嗽都可炎症总共减少的很高血压脑膜炎病症被随机分组，并分别给与了日和4周的SCH527123（每日30毫克，口服；N=22），或安慰剂（n=12）疗律。

所有登选病症以外经过了特别的考虑，并符合表列成标准，即：则会被忽视假定都可炎症异时常，且这种异时常不太可能会是由于细菌感染所引来。

学术研究得成结论，SCH527123疗律可使受测者咳嗽都可炎症的百份大约减少36.3%，而相比之下，安慰剂组受测者的这一总共目则减少了6.7%。

在学术研究的第4周落幕时，疗律组受测者大约的体液内生性都可炎症绝对值减少了14%，但其在第五周内已恢复。

学术研究还结果显示，疗律组病症不具少的轻度急适度渐增心脏病，并假定脑膜炎压制调查结果评分减少的趋势。但受测者的1秒用力间歇比数万人（FEV1），咳嗽髓过水解一物底一物技术水平，IL-8，或弹适度蛋白底一物等指标无总体变化。此外，2组受测者中间的整体不良底一物数万人无显着差异。

因此，尽管该制裁疗律在减少病症灌注内都可炎症总共目不足之处非时常必要；但要结果显示其流行病学不足之处的，可能会还必须非常长学术研究的时间。

总之，现今的学术研究结果暗示，生性都可炎症可能会参与了那些非细菌感染适度脑膜炎病症的病变过程。对灌注内都可炎症透过制裁的好处，可能会体现在病症的灌注粘液生成、生活习惯质比数万人，以及随着时间推移的FEV1下降不足之处的减少，而不是其急适度渐增心脏病的减少。但这些推论，或多或少必须有非常长时间且非常大规模的学术研究来加以得出结论。

此外，换用髓过水解一物底一物和弹适度蛋白底一物等大分子内部结构抑制剂，直接对防都可炎症活适度的学术研究，将可能会有助于促使阐明都可炎症在致使脑膜炎病症里面面所起的功用。

推论

虽然锯齿形的学术研究暗示，在一些致使脑膜炎病症的灌注内，可观察到都可炎症减少的情况；而且，这些病症可能会还假定着可作出贡献其灌注、或全身适度都可炎症底一物的先天适度免疫细胞特性异时常；然而，上述情况或异时常断定病症给与阿托品疗律所带来的灾难；或是病症灌注扰自然环境扭曲所产生的底一物；于是又或者，其是否是参予了脑膜炎的病变过程，并与病症的脑膜炎致使总体之外，现今仍不吻合。

假如能根据病症咳嗽液内都可炎症总共目或其活适度的短时间下降时，来确切成不具都可炎症适度脑膜炎特点的许多人，并在这些许多人里面面组织起来适当的学术研究；那么，诸如防CXCR2疗律等在内的疗律，将则会为人们反思都可炎症对脑膜炎致使总体的冲击，包括机则会。

之后，表列成的这种可能会适度仍一直假定，那就是：都可炎症灌注，可能会只是灌注正时常修复过程里面面，一个必不可少的组成外。

由于大多总共都可炎症适度脑膜炎对阿托品疗律底一物不佳，因此，在上述问题得到解决之前，对之外病症不额外换用阿托品疗律，只不过是合理的。此外，对于此类病症，还应分析分析报告其灌注内都可炎症减少的情况；在可能会的意味着，忽略其获得适度的免疫细胞特性缺陷；并适时加用防生素疗律。

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编辑： zhangzhigang