Nature 系列专题：2018 风湿领域关键进展年度回顾

眼疾领域决定性困难重重本年鲜为人知为我们呈现了在从前的 2018 年之前所得到的决定性困难重重，在这些文章之前，该领域的主要专家描述了他们选取的本本年 3-5 项决定性困难重重，概述了它们的临床严重影响，以及对当前和未来研究的严重影响。

该本年鲜为人知的网站发表于风湿领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（严重影响系数 IF：15.661）上，小编将带上您遨游眼疾领域21世纪困难重重的精彩内容。

1-腹水的预防措施和病患

2018 年，腹水猝死的病患得到了重大困难重重，单单现了一种新的由牙医催生的籓低胰岛素胆红素的管理机构新方法，并有证据表明别嘌呤醇或许比非布司他具有更好的心甲状腺有效性。

决定性困难重重：

以牙医为催生的护理可以改善腹水病患者的治果，而且具有已成本效益 1

非布司他在腹水和心甲状腺传染病病患者之前应以小心谨慎使用 2

IL-1β衍生物康纳单抗可以预防措施腹水猝死而不改变胰岛素胆红素水平 3

腹水的管理机构建议

编号

推荐意见

1

医疗卫生管理人员均需获取医疗卫生特别信息，做好病患者教育工作

医疗卫生管理人员使用眼疾学不会胰岛素胆红素建议完已成达标病患，进而获取有效地的腹水管理机构

解决病患者对传染病的看法，并向他们获取有关腹水的性质、因素、关联、原因和病患方案的信息

2

评核腹水的致使程度和心肌梗死

腹水的致使程度可以通过腹水石的实际上或CT上的侵蚀来评核

对冠心病、糖尿病、慢性肾脏传染病、心甲状腺传染病、肥胖等共病应以完已成筛查和适当病患

3

设定胰岛素胆红素溶解度的前提

一般病患者 6u2009mg/dl

腹水石腹水、侵蚀性腹水病患者 5 mg/dl

4

开始籓胆红素病患

根据实际上的心肌梗死可选择籓低胆红素病患和起始病患的mg

使用别嘌呤醇作为一线病患

非布司他病患同时实际上心甲状腺传染病的病患者必均需小心谨慎

尽或许病患者对或许在开始籓低胆红素病患期间频繁牵涉到的腹水猝死有预防措施措施，有预防措施腹水猝死的行动计划

5

监测胰岛素胆红素和校准胆红素病患以达到前提

每月监测胰岛素胆红素，直到达到前提

频繁的随访病患者或许适度尽力病患

尽或许籓胆红素病患充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

引文：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞会细胞内是 RA 潜在的突变表达病患必均需

多年来细胞会细胞内一直是生质学的21世纪，但在从前的十年之前，我们迅速认识到细胞会生质能量学在抑制免疫反应以细胞会功能总体的重要性。2018 年的功能研究之前强调细胞会细胞内是类风湿高血压的潜在病患机理。

如何通过新陈细胞内来抑制发炎的呢？示例我们来看类风湿高血压 (RA) 之前细胞会细胞内抑制颗粒和免疫反应以细胞会的发炎过程，如下左图右图。己糖酪硫酸酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 内源性 RA 关节已成体细胞会；也滑膜细胞会的首当其冲性。通过水解酶受体 GPR91 转化已成的水解酶诱导免疫反应以细胞会的甲状腺生已成，通过低氧诱导系数 1α(HIF1α) 抑制甲状腺内皮生长系数 (VEGF) 生已成。单核吞噬细胞会之前灭活糖原裂解酶酪硫酸酸 3β(GSK3β) 造已成了丝氨酸和氧化转录增高，细胞内生已成增高，细胞会内膜电位增高，细胞会内特别膜的形已成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

决定性困难重重：

已成体细胞会；也滑膜细胞会超丝氨酸，表述大量己糖酪硫酸酸 2 (hexokinase 2, HK2)，内源性其首当其冲突变型；阻断 HK2 是一种新的病患解决方案 1

通过水解酶受体 GPR91 摄入的水解酶诱导免疫反应以细胞会的甲状腺生已成突变型，通过低氧诱导系数 1α内源性甲状腺内皮生长系数分泌，造已成了搬迁、首当其冲和甲状腺孕育增高 2

在类风湿性高血压和冠状动脉传染病之前，糖原裂解酶酪硫酸酸 3β必均需内源性也就是说内质网到细胞会内转运镁，吞噬细胞会的细胞内活动增高 3

引文：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 得病功能之前微生质第三组的作用

近期免疫反应以（SLE）是多器官免疫反应以传染病的说明了，它是由寄生物牵制必均需的过度活化和对最基本的精神上枢纽的免疫反应以定位引起。在 2018 年，十二指肠免疫反应以和候选病原体的肥胖扩张带上入 SLE 得病功能之前最21世纪的决定性困难重重。

决定性困难重重：

在狼疮易感小鼠和近期免疫反应以 (SLE) 病患者亚集合之前，病原体从小肠转到到肝脏，或许液压诱导特别突变的表述和自身病原体的造已成 1

对核糖体 Ro60 的原始生物体共栖同义质完已成免疫反应以关机，可使易感有机体造已成环境因素免疫反应以和传染病特别的免疫反应以 2

与低温综合征病患者相似，SLE 病患者十二指肠乳糖多；也性依赖于；即便如此，这四支病患者的口腔乳糖第三组已成有更大差异 3

示例是或许引起 SLE 得病的病原体生质功能示意左图：在健康这集合人之前，十二指肠第二道完好，由多种质种第三组已成的十二指肠乳糖始终保持动态平衡状态。牵涉到明显的近期免疫反应以 (SLE) 或许与十二指肠乳糖多；也性依赖于和十二指肠第二道受损有关，从而造已成了许多完全相同的乳糖特别的免疫反应以肥胖。生物体转到到过水淋巴结和肝脏可造已成了芳基芳香烃受体 (AhR) 系统的酪硫酸酸、I 型诱导 (IFN) 特别突变的表述增高以及自身病原体的造已成。早期十二指肠定植形已成 B 细胞会库，并且适度微生质集合质种的平衡和对涉及免疫反应以得病机理的人类自身抗原的生物体直向同义质的一般来说。漏出于生物体直系同义质可以导致自身病原体（例如核糖核酶 Ro60）的造已成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

引文：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 衍生物来优化病患

Wnt 波形诱导必均需是目前用于骨头质疏松症的裂解细胞内疗法的前提。2018 年的研究揭示了更多关于内源性控制 Wnt 特别波形诱导的信息，包括天然 Wnt 抑制作用功能和新的裂解细胞内波形通路，可以用来克服当前病患带上来的挑战。

决定性困难重重：

内源性 Wnt 衍生物在骨头之前的大幅提高，这或许是抗增生酶疗法的裂解细胞内作用的平台期因素，也或许是抗 Dickkopf 特别酶 1 疗法的更少利尿的因素 1-2

Wnt1 波形通路或许是一种新的低密度脂酶受体特别酶 5 (LRP5) 独立的裂解细胞内必均需 3

那时候看来褶硫酸醇-1-磷酸酯是偶联系数，现在或许是抗转化已成病患的机理 4

针对经典之作 Wnt 波形诱导的疗法带上来的挑战有很多：针对低密度脂酶受体特别酶 5 (LRP5) 内源性的 Wnt 波形转导 (Wnt/LRP5 波形转导) 的抗增生剂病患的初始mg虽然是裂解细胞内的，但不会导致天然 Wnt 衍生物的大幅提高，并在早先完全相同mg的病患之前被放大。随着一段时间的推移，这种大幅提高抑制作用了病患的裂解细胞内作用，造已成了「病患平台」。2018 年确定了包括 Wnt 波形转导和褶硫酸醇-1-磷酸酯波形必均需在内的裂解（或半裂解）波形必均需。这些必均需是否受到天然 Wnt 衍生物大幅提高的限制尚能不确切。攻克 Wnt 衍生物大幅提高的其他新方法是阻断多种衍生物或替换成无病患期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

引文：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-可选择性 JAK 衍生物后期的到来

Janus 酪硫酸酸（JAK）衍生物（jakinibs）通过大量细胞会系数突变表达沿河波形诱导，可有效地病患免疫反应以缺陷传染病和风湿性传染病。现在之前研制单单单单新的 JAK 衍生物，可以可选择性抑制作用有机体 JAK 细胞会必均需，拥有更窄细胞会系数谱，但这些衍生物与这两项药质相比如何？

决定性困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 可选择性衍生物，在银屑病高血压的病患之前显著，且没有意想不到的有效性问题 1

非甾体类抗炎药无效的强直性脊柱炎病患者运用于 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验证明可选择性 JAK1-upadacitinib 在 RA 之前的有效地性 3-4

引文：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

主编： 高薇